Zeitmoleküle

Jeder tickt anders

Bevor wir zu den molekularen Zusammenhängen und ihren individuellen Ausprägungen kommen, ein kurzer Blick auf das Phänomen biologische Rhythmen. Die Tatsache, daß es biologische Rhythmen gibt, ist jedem von uns mehr oder weniger bewußt. So gehören der Schlaf-Wach-Rhythmus, der Menstruationszyklus, der Herzschlag, die Atmung und die Konzentrationsdynamik zu den bekanntesten periodisch wiederkehrenden Ereignissen.

Obwohl bereits im Altertum wiederkehrende Ereignisse in der belebten Natur beobachtet und beschrieben wurden, setzte erst im achtzehnten Jahrhundert die systematische Beobachtung – bevorzugt an Pflanzen – ein.

Abb. 58: Blühzeiten

Abb. 56: Blühzeiten nach Bünning (1953)

Berühmt geworden ist die 1755 von Linné geschaffene Blumenuhr. Sie gibt in bildlicher Weise die unterschiedlichen Zeiten der Blütenöffung und -schließung bei verschiedenen Blütenpflanzen wider. Sie hat viele Nachahmer bei Hobbygärtnern und Gartenbauausstellungen gefunden. Eine modernere Form der Darstellung des gleichen Sachverhalts finden wir aus dem Jahre 1953 bei Bünning (Abb. 56). Sie demonstriert die zum Teil extrem unterschiedlichen Zeitpunkte der Blütenöffnung und -schließung sowie der Gesamtzeit der Blütenöffnung. Darüberhinaus erfahren wir, daß trotz aller Unterschiede hinsichtlich der Uhrzeit des Beginns und Endes sich dieser Vorgang pünktlich periodisch etwa alle 24 Stunden wiederholt. Dieser Prozeß wird als zirkadianer Rhythmus bezeichnet, wobei die Betonung auf „zirka“ – also etwa alle 24 Stunden – liegt. Er schwankt für die unterschiedlichen bisher untersuchten Prozesse sowie Tier- und Pflanzenarten zwischen 22 und 27 Stunden.

Interessant ist vielleicht die Beobachung, daß zirkadiane Prozesse bei Tier- und Pflanzenarten aller phylogenetischen Entwicklungsstufen beobachtet wurden. Auffallenderweise sind diese Erscheinungen niemals bei Bakterien gesehen worden. Dies ist verständlich, denn ihre Generationsdauer (Teilungsdauer) beträgt – je nach Art – unter günstigen Milieubedingungen nur Minuten oder Stunden. So kann die Tagesperiode im Lebenszyklus einer Bakterienzelle gar nicht in Erscheinung treten. Aber auch innerhalb einer Art konnten individuell unterschiedliche Tageszyklen beobachtet und so auf elegante Weise der genetische Hintergrund der Tagesperiodizität demonstriert werden. Kreuzte man Individuen einer bestimmten Bohnenart (Phaseolus coccineus), die einen Zyklus von 22 Stunden aufwiesen, mit Individuen mit einem Zyklus von 26 Stunden so erhielt man Bohnen mit einem Tageszyklus, der zwischen 22 und 26 Stunden lag. Diese Eigenschaft wurde dann konstant auf die Nachkommen weitergegeben.

Das oben Gesagte legt die Vermutung nahe, daß der Tagesrhythmus primär durch den Hell-Dunkel-Zyklus gesteuert wird. Dies ist jedoch nicht der Fall. Aus Versuchen an Pflanzen, der Fruchtfliege und der Maus ist bekannt, daß die biologische Uhr auch unter konstanten Licht- und Temperaturbedingungen funktioniert, jedoch unter bestimmten Bedingungen einer gewissen Modifikation unterliegt. Grundsätzlich geht man davon aus, daß verschiedene Organe ihre eigenen „inneren Uhren“ besitzen, die dann durch den Zeitgeber Licht synchronisiert werden. Bei Wirbeltieren üben zwei im Zwischenhirn gelegene Zentren die Funktion des obersten Schrittmachers aus: Die Zirbeldrüse und der sogenannte suprachiasmatische Nukleus. Anhand von Versuchen am Modellorganismus Maus konnte gezeigt werden, daß acht bis zehn Prozent der in den Organen aktivierten Gene an einem zirkadianen Takt beteiligt sind.

Wo aber müssen wir die Ursachen für diese periodischen Vorgänge – in der Fachsprache Oszillationen genannt – suchen? Auch den makroskopisch sichtbaren Veränderungen wie der Blütenöffnung liegen molekulare Mechanismen zugrunde, die in universeller Weise auf allen Ebenen organisierter biologischer Strukturen (Zellen, Gewebe, Organe, Individuum, Populationen) zu finden sind. Es handelt sich dabei um Regelkreise, die vereinfacht u.a. nach folgendem Prinzip funktionieren: Ein Stoff wird synthetisiert, der, wenn er eine bestimmte Konzentration erreicht hat, seinen eigenen Synthesemechanismus hemmt, bis ein bestimmtes Minimum erreicht ist und die Syntheserate wieder ansteigt. Dies setzt zwingend voraus, daß es einen „Meßfühler“ gibt, der zumindest über die Unter- und Obergrenzen der Syntheseprodukte informiert. Bevorzugter Ansatzpunkt für die Genregulation sind die den einzelnen Genen vorgeschalteten Promotorregionen. Und was wissen wir über die Moleküle, die die rhythmischen Zyklen steuern? Die an der inneren Uhr des suprachiasmatische Nukleus beteiligten Gene sind jene, die die Synthese der Proteine Period, Cryptochrome, Clock und Bmal1 kodieren. Die Gene von Period und Cryptochrome zeigen eine oszillierende Aktivität. Sie werden durch die Proteine Clock und Bmal1 eingeschaltet und von ihren eigenen Genprodukten wieder inaktiviert (autoregulatorische Rückkoppelungsschleife).

Für den 24-Stunden-Rhythmnus wird das in einem Bereich (50.000 Zellen) der Zirbeldrüse im Gehirn gebildete Hormon Melatonin verantwortlich gemacht. Seine Produktion folgt zwar einer genetisch vorgebenen Taktfrequenz, ist aber darauf eingerichtet, sich ständig an äußere Abläufe anzupassen. Melatonin steuert als übergeordetes Hormon vor allem die Synthese von Steroid- und Sexualhormonen, die wiederum in einen ganzen Komplex biologischer Prozesse eingreifen. Melatonin beeinflußt nicht nur Prozesse im 24-Stunden-Rhythmus, sondern ist auch für saisonale Unterschiede verantwortlich. Als sichtbarer Hinweis wird angeführt, daß im im Juli bei erhöhter Melatoninkonzentration die Fuß- und Fingernägel schneller wachsen als in jedem anderen Monat. Melatonin wird sogar als Ursache des Alterns angeführt, da der Melatoninspiegel ab dem 50. Lebensjahr beim Menschen stark abfällt.

Sollte bisher der Eindruck entstanden sein, daß sich die biologische Uhr nur auf einen 24-Stunden-Rhythmus beschränkt, so soll dies schnell korrigiert werden. Wie bereits erwähnt, spielen sich periodische biologische Vorgänge auf allen Organisationsebenen des Lebens ab. So ist es nicht verwunderlich, daß wir neben den zirkadianen Rhythmen auch solche finden, die kürzer (infradian) und andere, die länger (ultradian) als diese sind. Die Spanne reicht von Millisekunden (z.B. bei Nervenimpulsen) bis zu Jahren bei populationsdynamischen Prozessen. Die Chronobiologie untersucht vor allem biologische Rhythmen, die Umweltrhythmen entsprechen, da sie von potentiell praktischer Bedeutung für den Gesundheitsschutz, die Tier- und Pflanzenproduktion sowie den Umweltschutz sind. Dazu gehören der Gezeitenzyklus (12,5 Std.), der Tag-Nacht-Zyklus (24 Std.), der Mondzyklus (28,5 Tage) und der Jahreszyklus (365,25 Tage); entsprechend spricht man von zirkatidalen, zirkadianen, semi-lunaren (14 bis 15 Tage), zirkalunaren und zirkaannualen Zyklen.

Wie erwähnt, deutet der Terminus „zirkadian“ lediglich den 24-h-Rhythmus an. Es bedeutet, daß der Organismus einen bestimmten, jeden Tag gleichen Rhythmus vieler seiner Funktionen hat. Dabei kann der individuelle Verlauf der einzelnen Körperfunktionen – wie wir bereits am Beispiel der Blütenöffnung gesehen haben – ganz unterschiedliche Gestalt annehmen. Dem wird auch in der Regel bei der Verabreichung bestimmter Medikamente Rechnung getragen. So sollten Medikamente zur Senkung des Cholesterinspiegels abends eingenommen werden, da der Körper hauptsächlich nachts Cholesterin produziert. Andererseits werden Kortison-Präparate zur morgentlichen Einnahme verordnet, um den Biorhythmus der natürlichen Kortisonproduktion, die morgens am stärksten ist, möglichst wenig zu stören.

Schon vor einigen Jahren fanden Wissenschaftler im Erbgut von Menschen und Mäusen sogenannte Uhren-Gene, die für die zirkadiane Periodizität zuständig sind. Diese Period-Gene (Per1 und Per2) sind auch die „Regulatoren“, die die innere Uhr an Zeitumstellungen anpassen. Sie sind auf dem Chromosom 17 beziehungsweise Chromosom 2 lokalisiert. Der molekulare Mechanismus der periodischen Selbstregulation funktioniert wie bereits oben beschrieben. Es zeigte sich, daß die Per-Gene bei diesem Vorgang die Funktion von Regulatoren haben. Während Per1 die innere Uhr nach vorn verstellt, verursacht Per2 eine Verschiebung nach hinten. Die Gene Per1 und Per2 spielen demnach auch eine entscheidende Rolle, wenn es darum geht, den Organismus an einen neuen Tagesrhythmus zu gewöhnen. Wichtig sind diese Befunde nicht nur für die Erklärung des Jetlag bei Langstreckenflügen, sondern auch für körperliche Probleme bei Schichtdienst, für Winterdepression und Syndrome wie das der vorverlagerten oder verzögerten Schlafphase. Hier könnten die Forschungen zu neuen Behandlungsansätzen führen.

Im Jahr 2000 ist es in den USA gelungen, das erste Gen zu identifizieren, welches beim Menschen an der Aufrechterhaltung des zirkadianen Rhythmus‘ beteiligt ist. Ein Team um Louis Ptacek untersuchte an der Universität von Utah (USA) eine Großfamilie, deren Mitglieder an einem sog. Frühaufsteher-Syndrom litten, das sich darin äußerte, daß alle Personen gegen 19.30 Uhr ermüdeten und in der Nacht bereits um 4.30 Uhr wieder aufwachten. Bei ihnen fanden die Wissenschaftler eine Mutation des Gens „hPer2“ auf dem Chromosom 2, welches offensichtlich für das Krankheitsbild verantwortlich ist und bereits aus Untersuchungen an Mäusen und Ratten sowie an der Fruchtfliege (Drosophila) und dem Goldhamster bekannt war. Aus dieser Entdeckung wird die Hoffnung abgeleitet, daß es eines Tages möglich sein könnte, durch Gentherapie oder gezielte pharmakologische Behandlung die innere Uhr vorzustellen und diese Patienten dem „normalen“ Lebensrhythmus anzupassen und ihnen die heute zur Therapie angewandte Lichttherapie zu ersparen.

Um wirksame Medikamente entwickeln zu können, wäre es allerdings erforderlich, die genaue Struktur des Genproduktes (Eiweiß) aufzuklären. Heute ist nur soviel bekannt, daß ein kleiner Nukleotidaustausch innerhalb des hPer2-Gens zur Synthese der Aminosäure Glycin anstelle von Serin (z.B. Triplett GGC anstelle AGC) führt. Sollte eines Tages die Konsequenzen dieser Mutation auf Eiweißniveau verstanden werden, so könnte nicht nur Patienten mit dem Frühaufsteher-Syndrom geholfen werden, sondern es bestände auch die Möglichkeit, die potentiell gefährliche Ermüdung von Nachtarbeitern und Reisenden auf Langstreckenflügen (Jetlag-Krankheit) zu beeinflussen.

Fazit: Die molekulare Basis aller Biorhythmen bilden sog. Oszillatoren, die auf der zyklischen Rückkopplung von genetisch gesteuerter Produktion von „Zeitmolekülen“ beruhen. Es gibt ein übergeordnetes und viele lokale Regulationszentren bis hinab zur zellulären Ebene. Individuelle molekulare genetische Differenzen (Allele) können die Ausprägung der Biorhythmen beeinflussen.

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