Das Genom

Fast aufgeklärt und nun?

Was ist das Genom? Als Genom wird die Gesamtheit der Erbanlagen eines Lebewesens bezeichnet. Es umfaßt den Gesamtbestand an Basenpaaren in der DNS eines Individuums, den kodierenden (mit den Informationen für die Synthese der einzelnen Eiweiße) wie den nichtkodierenden Teil. Im Gegensatz zum Proteom, also den auf dem Wege der Genexpression entstandenen Gesamtheit der Proteine, ist das Genom relativ statisch.

Dank der rasanten Entwicklung moderner Untersuchungsverfahren konnten insbesondere in den letzten Jahren große Fortschritte auf dem Gebiet der Genomanalyse gemacht werden. Eine Schätzung ergab, daß etwa 20.000 Wissenschafter aus aller Welt allein an der Aufklärung des Genoms des Menschen arbeiten.

Die Idee, das ganze menschliche Genom zu sequenzieren, also die Abfolge der Nukleotidbausteine A, T, C und G aufzuklären, war 1985 zum ersten Mal ernsthafter diskutiert worden. 1990 wurde das Human Genome Project (HPG) gegründet. Anfangs nahmen über 1000 Wissenschaftler in 40 Ländern teil. Ziel war die Sequenzierung des Genoms des Menschen bis 2010. Im Juni 1995 schloss sich Deutschland diesem internationalen Projekt an. Das Human Genome Project endete jedoch bereits im Jahre 2003 mit der Bekanntgabe der Sequenzierungsergebnisse des fast vollständigen Genoms des Menschen, nachdem schon im Juni 2001 ein Entwurf vorgelegt werden konnte, der im Februar 2002 veröffentlicht wurde. Dort wurde u.a. gezeigt, daß die Zahl der aktivierbaren Gene geringer ist als bisher angenommen wurde.

Im September 2007 wurde erstmals in einer Pressemitteilung des kalifornischen J.Craig Venter Inststitutes (JCVI) über die erfolgreiche Sequenzierung eines diploiden Genoms eines einzelnen Menschen – nämlich jenes ihres Institutsdirektors – berichtet. Die detaillierten Daten wurden der Öffentlichkeit zugänglich gemacht. Handelte es sich bisher um „zusammengesetzte“ Genome aus der Untersuchung (von bis zu 100) verschiedener Individuen, so war hier erstmals der Zugang zu einem individuellen diploiden Genom möglich geworden.

Für unser Thema der molekularen Individualität ist in diesem Zusammenhang von besonderem Interesse, daß die Forscher herausfanden, daß die väterlichen und mütterlichen homologen Stränge der Chromosomen eines Individuuums weit mehr Differenzen aufwiesen als bisher angenommen. Aus dem komplexen Zusammenspiel der väterlichen und mütterlichen Genvarianten und der nicht-kodierenden regulatorischen DNA-Bereiche entscheidet sich, wie ein Mensch später einmal aussieht, wie sein Stoffwechsel funktioniert und sein Körper auf Umweltfaktoren reagiert. Die detaillierte Kenntnis dieser Zusammenhänge bildet u.a. die wesentliche Voraussetzung für eine individualisierte Diagnostik und Therapie (vgl. Abschnitt „Individuelle Therapie“ und „Epigenetik“ ).

Tab. 3: Genomgröße verschiedener Lebewesen
Lebewesen Basenpaare
Lambda-Phage 50.000
Coli-Bakterien 4.000.000
Bäckerhefe 20.000.000
Fadenwurm 80.000.000
Fruchtfliege 200.000.000
Maus 2.700.000.000
Mensch 3.000.000.000
Molch 40.000.000.000
Abb. 16: Anzahl Gene bei verschiedenen Modellorganismen im Vergleich zum Menschen

Abb. 13: Anzahl Gene bei verschiedenen Modellorganismen im Vergleich zum Menschen

Die Entwicklung schneller automatischer Sequenziergeräte hat dazu beigetragen, die Basensequenzen vieler Modellorganismen aufzuklären (vgl. Liste sequenzierter Organismen). Weitere 100 Viren, Bakterien, Tiere und Pflanzen sind gegenwärtig Gegenstand der Genomanalyse.

Bevor man sich daran machte, das Genom des Menschen mit seinen – wie wir heute wissen – ca. 3 Milliarden Basenpaaren und ca. 25.000 Genen – aufzuklären, hat man sich niederen Lebensformen mit wenigen Genen wie Viren und Bakterien zugewandt. So konnte bereits 1984 der genetische Kode des AIDS-Virus mit neun Genen und 1995 der des Bakteriums Haemophilus influenzae mit 1720 Genen entschlüsselt werden.

Wichtig für unser Thema ist, daß sich die Genome zweier Menschen mit gleichem Geschlecht durchschnittlich nur um 0,1% der Basenpaare unterscheiden (1000 Genomes Project). Das erscheint auf den ersten Blick wenig. Bezieht man diese Zahl aber auf die ca. 3 Milliarden Basenpaare unseres Genoms, so kommen wir auf die stattliche Zahl von 3 Millionen Unterschieden, die man Polymorphismus (Verschiedengestaltigkeit) nennt und die uns im weiteren noch ausführlich beschäftigen werden. Wie wir jedoch oben gesehen haben, gibt es nicht nur eine, sondern mindestens drei verschiedene Trinukleotidfolgen für die überdefinierte Kodierung der gleichen Aminosäure (vgl. Tab.1), so daß sich – so hat man errechnet – die Zahl der wirklich möglichen molekulargenetisch erfaßbaren und vererbbaren Unterschiede auf Genomebene von Individuum zu Individuum auf etwa 40.000 reduziert.

In der Regel handelt es sich bei diesen Unterschieden um den Austausch nur eines Nukleotids, der bei der Übersetzung der genetischen Information in die primäre Eiweißstruktur ohne funktionelle Konsequenzen ist, jedoch z.B. für die Kommunikation zwischen den Zellen (Schlüssel-Schloss-Prinzip) von entscheidender Bedeutung werden kann (vgl. Abschnitt „Selbst- und Fremderkennung“). Es ist fast nicht zu glauben: Was die Anzahl der Gene betrifft, so unterscheiden wir uns von der Maus nur um 1%, vom Schimpansen gar nur um 0,1%. Das sind – bezogen auf das Genom mit ca. 25.000 aktivierbaren Genen – nur 250 bzw. 25 Gene. Dabei unterscheiden sich die Genome von Maus und Mensch hinsichtlich der Anzahl ihrer Bausteine (Nukleotide) um mehr als 10 Prozent (Tab. 3).

Interessant ist vor allem, daß sich die Anordnung der Erbanlagen in der langen DNS-Kette bei Maus und Mensch sehr ähneln und so die DNS der Maus als Modellstruktur für Laboruntersuchungen sehr attraktiv machen. Ja selbst 25% der Hefegene sind in ähnlicher Form auch beim Menschen zu finden. Die meisten dieser Erbanlagen sind für Stoffwechselvorgänge verantwortlich, die nicht nur bei Säugetieren, sondern bei den meisten anderen Tierarten identisch sind. 96% liegen sogar in ähnlichen Nachbarschaften vor. Dies sind optimale Bedingungen, auch andere Tierarten (Wurm, Fliege, Maus) als Modellobjekte zu verwenden, um die genetischen Grundlagen von Krankheiten des Menschen oder Nutztieren zu erforschen.

Aus dem Gesagten lernen wir, daß es offensichtlich ein Basisprogramm gibt, das für die meisten Lebewesen ähnlich oder gleich ist. Bringt man zum Beispiel ein Teilungsgen aus dem Menschen oder der Fliege in eine Hefezelle ein, der das entsprechende Gen fehlt, so teilt sich diese wieder ganz normal weiter und beweist damit, daß die Gene, die eine Zellteilung kontrollieren, evolutionär hochkonserviert sind.

Fazit: Als Genom wird die Gesamtheit der Erbanlagen eines Lebewesens bezeichnet. Es umfaßt den Gesamtbestand an Basenpaaren in der DNS eines Individuums, den kodierenden (mit den Informationen für die Synthese der einzelnen Eiweiße) wie den nichtkodierenden Teil. Die Genome der verschiedenen Lebewesen unterschiedlicher entwicklungsgeschichtlicher Herkunft haben vieles gemeinsam. Offensichtlich gibt es ein Grundrepertoire an genetischen Informationen, das für die Aufrechterhaltung der wichtigsten Lebensfunktionen von entscheidender Bedeutung ist. Trotz dieser Gemeinsamkeiten finden wir beim Vergleich einzelner Individuen einer Tierart eine riesige Vielfalt hinsichtlich der Aufeinanderfolge der einzelnen Nukleotidbausteine (Polymorphismus).

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